No universo de Campione!, os deuses não são meras figuras mitológicas ou lendas antigas. Eles são entidades reais, cujas batalhas e conflitos ocorrem à margem da percepção humana, muitas vezes resultando em destruição que é erroneamente atribuída a desastres naturais inexplicáveis. Estes "Deuses Heréticos" travam suas guerras, impactando o mundo mortal de formas que a humanidade mal consegue compreender.
A vida do estudante colegial de dezesseis anos, Godou Kusanagi, toma um rumo inesperado quando ele viaja para a Itália a pedido de seu avô. Sua missão, inicialmente simples, de entregar uma misteriosa tábua, o arrasta para o epicentro de um confronto divino. Ao lado de Erica Blandelli, uma bruxa que se dedica a proteger os inocentes, Godou se vê envolvido em uma batalha entre Deuses Heréticos. Em um feito extraordinário, ele derrota um deus da guerra, ascendendo ao status de "Campione", um matador de deuses com a responsabilidade de enfrentar essas divindades para salvaguardar a humanidade.
Com sua nova condição de Campione, Godou se torna um alvo para outros deuses que buscam testar sua força, ao mesmo tempo em que atrai um grupo de aliados, em sua maioria mulheres, dispostas a apoiá-lo em seus combates. A narrativa acompanha Godou Kusanagi enquanto ele navega por esse complexo cenário, enfrentando divindades em um conflito que transcende os limites entre o céu e a terra, onde o destino da humanidade está em jogo.
