Aos 19 anos, Sagara Sanosuke deixou o lar ainda jovem para se juntar ao Exército Sekihō (Sekihō-tai), deixando para trás seu pai (Kamishimoemon), sua mãe (Naname) e sua irmã mais nova (Uki), que o adorava. Ele retornaria anos depois para descobrir que sua mãe havia falecido, morrendo alguns anos após o nascimento de seu irmão mais novo, Ota, que imediatamente passou a admirar Sanosuke por sua bravura e audácia. Sanosuke também descobriria que o sobrenome de sua família agora era Higashidani, embora ele nunca o usasse. Sua irmã, após o desaparecimento de Sanosuke e a morte de sua mãe, tornou-se superprotetora de seu irmão e pai, que trabalhava como comerciante e fazendeiro local com a reputação de ser um lutador na região. Ota, depois que Sanosuke deixou sua família novamente, eventualmente seguiria o conselho de seu irmão e treinaria no dojo do estilo Kamiya Kasshin-Ryū para se tornar forte.
O Sekihō-tai lutou pela aliança imperial no final do regime Tokugawa, e Sanosuke admirava seu capitão, Sagara Sōzō, adotando o sobrenome Sagara dele. O Exército Sekihō tinha a missão de divulgar a redução pela metade dos impostos proclamada pela revolução. No entanto, quando o governo revolucionário enfrentou problemas financeiros, rotulou o Sekihō-tai como fraudadores para enterrar suas promessas. Essa armação foi orquestrada por Shindō Tatewaki, um ex-oficial da aliança imperial. O Sekihō-tai foi designado como bode expiatório e condenado à execução; Sanosuke foi o único sobrevivente, além de seu amigo Tsukioka Katsuhiro. As circunstâncias exatas da morte de Sōzō diferem entre a versão animada e o mangá: no mangá, Sanosuke percebeu que ele havia sido morto após ver sua cabeça decapitada em exibição como um aviso, enquanto no anime, um Sōzō ferido empurrou Sanosuke para a segurança de um penhasco para salvá-lo antes de morrer.
Cheio de raiva e amargura, Sanosuke passou a viver como um lutador de aluguel que ostentava o apelido de "Zanza", derivado de sua arma, a zanbatō. A espada de Sanosuke, a katana mais pesada já feita no universo de Rurouni Kenshin, tem origem na Guerra de Ōnin. Devido ao desgaste, a lâmina não possui mais fio. Sanosuke usa a espada para esmagar e triturar.
Hiruma Kihei e Gohei contrataram Sanosuke para matar Himura Kenshin, mas depois que o ex-assassino derrota Sanosuke e este descobre a verdade sobre a abordagem de Kenshin de não matar, Sanosuke se torna um aliado valioso. Mais tarde, ele adota uma habilidade de luta semelhante ao boxe, conhecido pela força de seu punho direito.
